Wissenschaftler_innen der Universität Freiburg, des Dubochet Centre for Imaging und der EPFL haben herausgefunden, wie sich ein essentielles menschliches Enzym, die Cystathionin-beta-Synthase (CBS), zu grossen Proteinfilamenten organisiert und zwischen verschiedenen filamentösen Formen wechselt, um seine Aktivität und Stabilität zu regulieren. Diese Forschungsarbeit liefert einen neuen strukturellen Rahmen für ein besseres Verständnis der CBS-Dysregulation, die insbesondere mit der klassischen Homocystinurie, zahlreichen Krebserkrankungen und dem Down-Syndrom in Verbindung steht.

In unseren Zellen wirken Tausende von Enzymen wie mikroskopisch kleine Arbeiter, die die Moleküle aufbauen, abbauen und recyceln, die uns am Leben erhalten. Unter ihnen spielt die Cystathionin-beta-Synthase (CBS) eine zentrale Rolle im Stoffwechsel schwefelhaltiger Aminosäuren, die für die Proteinsynthese, die Aufrechterhaltung der antioxidativen Abwehrkräfte und die Produktion von Schwefelwasserstoff (H₂S) unerlässlich sind – einem giftigen Gas, das im Körper auch als biologisches Signal fungiert.

CBS ist von grosser medizinischer Bedeutung, da ein Funktionsverlust zu erhöhten Homocysteinspiegeln führen und die klassische Homocystinurie verursachen kann, eine seltene Erbkrankheit, die Augen, Skelett, Blutgefässe und das Nervensystem beeinträchtigen kann. Umgekehrt wurde eine übermässige CBS-Aktivität – und damit eine übermässige Produktion von CBS-abgeleitetem H₂S – mit zahlreichen Krebsarten sowie mit Stoffwechselstörungen im Zusammenhang mit dem Down-Syndrom in Verbindung gebracht.

Ein «molekularer Transformator»
Die nun in «Nature Communications» veröffentlichte Studie zeigt, dass CBS nicht einfach als isolierte Einheiten in der Zelle herumschwebt, sondern sich zu langen Filamenten zusammenlagert, deren Konfiguration je nach den umgebenden chemischen Signalen variiert.

Das Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Tomas Majtan, einem Wissenschaftler an der Universität Freiburg, beschreibt CBS als filamentöses «Morpheein», also als ein Protein, dessen Verhalten sich mit der Veränderung seiner Anordnung ändert. Im Fall von CBS beeinflusst diese Organisation die Aktivität, Stabilität und Lebensdauer des Enzyms. Tomas Majtan erklärt: «Eine der faszinierenden Erkenntnisse aus dieser Arbeit ist, dass Proteine keine starren Strukturen sind, wie man sie aus Lehrbüchern kennt. Sie sind dynamische molekulare Maschinen. CBS verändert seine Architektur als Reaktion auf chemische Signale, und diese Veränderungen können reale Konsequenzen für die menschliche Gesundheit haben.»

Drei unterschiedliche Zustände
Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie konnten die Wissenschaftler_innen CBS mit nahezu atomarer Auflösung abbilden und drei Hauptzustände beobachten:

•  In Abwesenheit eines Aktivators bildet CBS ein basales Filament, was einem «ruhenden, aber funktionsfähigen» Zustand entspricht.

•  In Gegenwart eines Moleküls, das dem Aktivator ähnelt, das Enzym jedoch nicht aktivieren kann, nimmt es eine andere filamentöse Konfiguration an, die lediglich die Stabilität von CBS erhöht. Die Bindung allein reicht daher für die Aktivierung von CBS nicht aus: Die genaue Beschaffenheit des chemischen Signals ist entscheidend.

•  Bei Bindung an seinen natürlichen Aktivator, S-Adenosylmethionin (SAM), bildet es ein grosses, gestapeltes Filament. Dieser Zustand, der sowohl aktiver als auch stabiler ist als das Basalfilament, entspricht seiner tatsächlich aktivierten Form.

In lebenden Zellen durchgeführte Experimente bestätigen die Bedeutung dieser Filamente. Das CBS in voller Länge, das zur Bildung dieser Filamente fähig ist, bleibt länger bestehen als genetisch veränderte Versionen, die sich nicht zu Filamenten zusammenlagern. Es konzentriert sich zudem in der Nähe des Zellkerns, während die nicht-filamentösen Formen innerhalb der Zelle weiter verstreut bleiben.

Neue therapeutische Ansätze
Bestimmte pathogene Mutationen im CBS befinden sich in der Nähe der Regionen, die für die korrekte Bildung von Filamenten erforderlich sind, und können den Zusammenbau und die Stabilität von CBS stören. Die Erkrankung könnte daher nicht nur auf eine Veränderung des aktiven Zentrums des Enzyms zurückzuführen sein, sondern auch auf dessen Unfähigkeit, die richtige Struktur anzunehmen.

Diese Entdeckung eröffnet neue therapeutische Ansätze. Zukünftige Medikamente könnten die funktionelle Form von CBS stabilisieren, schädliche Assemblierungen verhindern oder eine gesündere Konfiguration fördern. Insbesondere könnten Moleküle, die mit SAM verwandt sind, als pharmakologische Chaperone fungieren und dem Enzym helfen, korrekt zu funktionieren. «Indem wir verstehen, wie sich CBS zusammenlagert und von einer Form in eine andere übergeht, können wir beginnen, neue therapeutische Strategien zu entwickeln, die nicht nur auf das aktive Zentrum des Enzyms abzielen, sondern auch auf die Strukturzustände, die sein Verhalten steuern», fasst Tomas Majtan zusammen.

Link zur Studie: https://doi.org/10.1038/s41467-026-73198-