Seules 20 à 40 % des personnes atteintes de cancer répondent durablement aux immunothérapies. En cause, des défenses qui, lorsqu’elles restent mobilisées trop longtemps, finissent par s’épuiser et perdre en efficacité. Une équipe de scientifiques de l’Université de Fribourg vient de découvrir comment des signaux chimiques appelés chimiokines jouent un rôle essentiel en donnant le signal d’arrêt. La découverte a été publiée dans la revue Science.

Lorsqu’elles restent mobilisées trop longtemps, les défenses de l’organisme peuvent s’épuiser et perdre en efficacité, un phénomène particulièrement problématique dans le cancer et les infections chroniques. Comprendre comment cette réponse est régulée est donc un enjeu majeur de la recherche actuelle.
On le sait, le système immunitaire nous protège contre les virus et autres agents infectieux. Pour y parvenir, il s’appuie sur des cellules spécialisées appelées lymphocytes, capables de reconnaître avec une grande précision les agents pathogènes.
Parmi eux, les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle central: ils sont chargés de reconnaître et de détruire directement les cellules infectées ou anormales, comme les cellules cancéreuses. Problème : chaque lymphocyte T est programmé pour reconnaître un seul type précis d’ «ennemi». Pour compliquer le tout, les cellules idoines sont extrêmement rares. En dépit de ces deux écueils, le système immunitaire ne reste pas inactif.
Depuis longtemps, on sait que c’est grâce aux cellules dendritiques, véritables postes de contrôle, que le système immunitaire parvient à identifier rapidement les bons lymphocytes. En leur présentant des indices de l’infection, elles n’activent que ceux capables de les reconnaître. Ce mécanisme d’activation est bien connu, mais une question restait en suspens: comment le système immunitaire sait‑il quand arrêter cette réaction afin d’éviter la suractivation?

Le rôle caché des chimiokines
Dans cette recherche, les chercheurs, avec le soutien de leurs collègues en Italie et en Allemagne, sont parvenus à démontrer le rôle essentiel des chimiokines. «Nous savions déjà que les chimiokines jouent le rôle d’ «entremetteurs ». Ils permettent aux lymphocytes T CD8+ de rencontrer les cellules dendritiques et de s’activer», explique Jens Stein, professeur au Département d’oncologie, microbiologie et immunologie de l’Université de Fribourg, «mais ce que nous ignorions, c’est qu’ils jouent également le rôle de minuteur. Ce sont eux qui déclenchent la séparation entre cellules dendritiques et lymphocytes T CD8+, afin d’éviter une stimulation excessive.» Selon les scientifiques, en l’absence de ce signal d’arrêt, les cellules T restent trop longtemps en contact avec les cellules dendritiques et deviennent moins performantes.

Laboratoire vs réalité
Pour comprendre ce mécanisme, les chercheurs ont d’abord étudié l’activation des lymphocytes T en laboratoire. Ils ont observé que, dans ces conditions, les lymphocytes restent longtemps accrochés aux cellules dendritiques. Ces observations, réalisées notamment à l’aide de modèles murins et de cultures cellulaires, ont permis de comparer le comportement des lymphocytes dans des conditions contrôlées et dans l’organisme.
Ils ont ensuite regardé ce qui se passe dans le corps, au niveau des ganglions lymphatiques. Là, la situation est différente: après un à deux jours, les lymphocytes se détachent naturellement des cellules dendritiques.
«En comparant ces deux situations, nous avons démontré que cette différence s’explique par la présence de chimiokines dans les ganglions, explique Lukas Altenburger, spécialiste de la différenciation des lymphocytes T. «En ajoutant ou en retirant ces signaux chimiques et en observant les cellules en direct, nous avons remarqué que ce sont les chimiokines qui donnent aux lymphocytes l’injonction de «lâcher prise».

Implications médicales
«Grâce à cette découverte, nous comprenons mieux pourquoi, dans certaines maladies chroniques ou dans le cancer, les lymphocytes peuvent devenir inefficaces lorsqu’ils sont trop stimulés», se réjouit Jens Stein. À terme, ces résultats pourraient contribuer à améliorer les immunothérapies anticancéreuses, affiner les stratégies de vaccination et mieux comprendre certains dysfonctionnements du système immunitaire.

Lukas M. Altenburger et al. Lymphoid tissue chemokines limit priming duration to preserve CD8+ T cell functionality. Science392,eadq2080(2026). DOI:10.1126/science.adq2080