Des chercheurs·euses de l’Université de Fribourg, en collaboration avec des partenaires du Centre d’imagerie Dubochet et de l’EPFL, ont mis au jour un mécanisme clé d’une enzyme humaine essentielle. L’enzyme cystathionine bêta-synthase (CBS) joue un rôle crucial dans de nombreux processus au sein de l’organisme. Des dysfonctionnements de cette enzyme sont associés à l’homocystinurie, une maladie héréditaire rare, à divers types de cancers et au syndrome de Down.

Les enzymes accomplissent d’innombrables tâches au sein de nos cellules. Elles assurent la synthèse, la transformation et le recyclage de substances vitales. La CBS fait partie de ces alliées indispensables. Cette enzyme participe à la dégradation de certains éléments constitutifs des protéines et contribue à la formation de sulfure d’hydrogène, un gaz malodorant qui, en petites quantités, joue un rôle de messager dans l’organisme.

Un dysfonctionnement de la CBS peut avoir de graves conséquences. Une activité enzymatique insuffisante peut entraîner l’homocystinurie, une maladie héréditaire rare, tandis qu’une activité excessive est associée à divers types de cancers et à des troubles métaboliques.

La CBS n’agit pas seule
L’étude, désormais publiée dans Nature Communications, montre que la CBS n’existe pas simplement sous la forme d’une molécule isolée au sein de la cellule. Elle peut en effet s’associer à d’autres molécules de CBS pour former de longues chaînes. Selon la structure de ces chaînes, l’activité et la stabilité de l’enzyme varient.

«La CBS se comporte comme un transformateur moléculaire, explique le Dr Tomas Majtan, de l’Université de Fribourg, qui a dirigé l’étude.  Elle peut modifier sa structure et s’adapter à différentes conditions au sein de la cellule. Ces changements influencent directement l’efficacité du fonctionnement de l’enzyme.»

Les résultats montrent également que les protéines sont nettement plus dynamiques qu’on ne le pensait depuis longtemps. Plutôt que d’être des éléments constitutifs rigides, ce sont des structures flexibles qui réagissent aux signaux de leur environnement et peuvent adapter leur comportement en conséquence.

Trois états, trois fonctions
Grâce à une microscopie cryo-électronique de pointe, les chercheurs·euses ont pu observer trois états différents de la CBS. Sous sa forme de base, l’enzyme est fonctionnelle mais fonctionne à un niveau normal. Dans certaines conditions, elle adopte une forme plus stable sans pour autant devenir plus active. Ce n’est que lorsqu’un activateur endogène appelé S-adénosylméthionine se lie à la CBS que l’enzyme forme une structure plus grande et atteint son niveau d’activité maximal.

L’étude démontre ainsi que ce n’est pas seulement la présence d’un signal qui est cruciale, mais aussi sa nature précise. De petites différences peuvent déterminer si la CBS devient simplement plus stable ou si elle augmente réellement son activité.

Durée de vie prolongée grâce à la formation de chaînes
Des expériences menées sur des cellules vivantes montrent également que la formation de ces chaînes offre un avantage significatif. La CBS reste ainsi stable et fonctionnelle plus longtemps. Les variantes de l’enzyme incapables de former de telles structures sont dégradées plus rapidement et perdent leur fonction plus tôt.

Les chercheurs·euses ont également observé que les formes filamenteuses ont tendance à se localiser près du noyau cellulaire, tandis que d’autres formes sont réparties plus largement dans la cellule. Cela suggère que l’organisation de l’enzyme influence également ses fonctions au sein de la cellule.

Nouvelles perspectives pour la médecine
Ces découvertes pourraient revêtir une grande importance pour le développement de nouvelles thérapies. Certaines mutations génétiques pathogènes se situent précisément dans les régions de l’enzyme responsables de la formation des chaînes. Cela suggère que les maladies surviennent non seulement parce que l’enzyme elle-même est altérée, mais aussi parce qu’elle ne peut plus adopter sa forme correcte.

Les futurs médicaments pourraient donc viser à stabiliser la forme saine de la CBS ou à aider l’enzyme à s’assembler correctement. Cela pourrait déboucher sur de nouvelles approches thérapeutiques pour l’homocystinurie, certains types de cancers et d’autres pathologies.

Meilleure compréhension pour de futures thérapies
Grâce à leurs travaux, les chercheurs·euses apportent de nouvelles connaissances importantes sur le fonctionnement d’une enzyme qui revêt une grande importance pour la santé humaine. L’étude démontre à quel point la structure d’une protéine est étroitement liée à sa fonction et ouvre de nouvelles possibilités pour le traitement des maladies grâce à des interventions ciblées sur ces structures.
 

Lien vers l’étude: https://doi.org/10.1038/s41467-026-73198-7