Lutter contre les résistances aux antibiotiques, responsables de près d’un million de décès chaque année dans le monde, est une priorité sanitaire absolue. Des scientifiques de l’Université de Fribourg, avec le soutien de collègues bernois·es et rennais·es, ont découvert que, chez certaines bactéries, des gènes spécifiques renforcent non seulement leur résistance aux traitements, mais les rendent aussi plus dangereuses. Ces travaux ont été publiés dans mBio, journal phare de l’American Society for Microbiology.

«La résistance aux antimicrobiens va plus vite que les progrès de la médecine moderne et menace la santé des familles dans le monde entier», déclarait sans ambages Tedros Adhanom Ghebreyesus, directeur général de l’OMS. Selon un rapport de l’organisation onusienne publié en octobre dernier, entre 2018 et 2023, la résistance aux antibiotiques a augmenté dans plus de 40 % des associations agent pathogène-antibiotique faisant l’objet d’une surveillance.» En clair: dans près de la moitié des cas étudiés, les bactéries deviennent plus résistantes aux traitements, une évolution dramatique à l’origine de près d’un million de décès directs chaque année à travers le monde.

Comprendre les mécanismes d’antibiorésistance
La lutte contre l’antibiorésistance est donc une priorité sanitaire mondiale et l’une des missions du Centre national de référence pour la détection précoce des résistances émergentes aux antibiotiques (NARA), sis à l’Université de Fribourg. «Des bactéries qu’on parvenait jusque-là à combattre sans peine avec des antibiotiques développent des résistances, explique Laurent Poirel, directeur du NARA. Notre rôle est de comprendre quels sont les mécanismes qui annihilent l’efficacité des traitements et de trouver des solutions afin que la médecine ne connaisse pas un effroyable retour en arrière.»

Dans la présente étude, les chercheurs·euses ont voulu savoir si des gènes de résistance particuliers, codant pour des enzymes appelées AmpC, pouvaient affecter les capacités des bactéries à se multiplier et disséminer, en d’autres termes affecter leur pathogénicité. Ces expériences ont été réalisées en utilisant comme modèle la bactérie Escherichia coli, pathogène le plus fréquent chez l’être humain, chez qui l’acquisition d’enzymes AmpC est extrêmement fréquente et connue depuis plusieurs décennies comme étant responsable de la résistance aux céphalosporines.

Des gènes au-dessus de tout soupçon
Escherichia coli acquiert ce fameux gène AmpC grâce à une structure mobile appelée plasmide. La bactérie devient ainsi résistante à de nombreuses pénicillines et céphalosporines, des antibiotiques pourtant utilisés en première intention.

Or, pendant longtemps, la communauté scientifique pensait que l’acquisition de tels gènes de résistance étaient soit neutres, soit même désavantageux pour leur hôte en termes de dépense énergétique. En effet, la bactérie doit dépenser de l’énergie non seulement pour produire les plasmides portant les gènes de résistance mais aussi les enzymes correspondantes. Or, et c’est en quelque sorte une mauvaise nouvelle, le Dr Laurent Poirel et ses collègues ont découvert que, contrairement à ce que l’on pensait, ces gènes sont capables de rendre les bactéries encore plus pathogènes.

Fitness bactérien
A leur grande surprise, les scientifiques ont ainsi pu démontrer que ces gènes agissent sur la physiologie de la bactérie, et cela de la manière suivante:

In vitro, tout d’abord, les chercheurs·euses ont démontré que quand la bactérie Escherichia coli acquiert des plasmides portant plusieurs gènes de résistance appartenant à la famille AmpC, cela induit un coût énergétique que la bactérie compense en produisant moins de flagelles, ces petites «hélices» qui contribue à la mobilité bactérienne. Résultat: la bactérie économise de l’énergie et grandit plus vite en laboratoire dans des conditions de culture où on lui permet de se multiplier sous agitation (conditions expérimentales classiques permettant une meilleure oxygénation).

Cependant, cette auto-régulation négative n’a pas été observée lorsque la bactérie produit certaines variantes spécifiques de cette famille d’enzymes AmpC. A l’inverse, dans ces cas-là, la production de flagelles supposée diminuer est «boostée» par la présence de l’enzyme AmpC concernée.

En conséquence, en réalisant des expériences in vivo, les chercheurs·euses ont pu confirmer que certaines versions très répandue d’AmpC induisent la production des flagelles de la bactérie, ce qui la rend plus mobile et plus pathogène dans un organisme vivant, et donc possiblement au sein du corps humain.

Cette découverte montre que certains gènes de résistance ne se contentent pas de provoquer une destruction de l’antibiotique supposé tuer la bactérie, mais ils transforment aussi le pouvoir pathogène de la bactérie en lui assurant une meilleure capacité à se multiplier et à se répandre au sein du site infectieux.

Un nouveau paradigme, selon le Dr Laurent Poirel et son collègue le Dr Otavio Raro très impliqué dans cette étude: «Nous avons découvert que certains gènes très spécifiques, mais hélas très répandus, ne se contentent pas d’aider les bactéries à survivre aux antibiotiques, mais ils les rendent encore plus pathogènes, augmentant leur capacité à provoquer des infections!»

Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles recherches étendues à de nombreux autres gènes de résistance aux antibiotiques, afin d’identifier ceux qui auront ou non un impact non seulement sur la résistance mais également sur le pouvoir pathogène, afin de mieux identifier les mécanismes à cibler avec des thérapeutiques actuelles ou futures, et ainsi diminuer la pathogénicité des bactéries incriminées.

Hallal Ferreira Raro O, Michaux C, Endimiani A, Larios J, Aldeia C, Campos-Madueno EI, Findlay J, Nordmann P, Cattoir V, Poirel L. 0. Beneficial impact of acquired AmpC β-lactamases on bacterial fitness and pathogenicity: a new paradigm. mBio 0:e00088-26. https://doi.org/10.1128/mbio.00088-26