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(S. Rusconi, traduzione di Fiorella Portis)
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FW: troverete ulteriori introduzioni ed informazioni sul tema 'ingegneria genetica' nel dossier appositamente allestito da F Guerry e V Cottier (in lingua francese).
"Cos'è la terapia genica?"
Da oltre quindici anni i geni vengono impiegati per produrre, con tecniche biotecnologiche, proteine pure che si utilizzano come biofarmaceutici (insulina, ormone della crescita, fattori di coaugulazione del sangue, eritropoietina etc.).
LA TERAPIA GENICA è una tecnologia medica nella quale il DNA è direttamente utilizzato come una sostanza farmaceutica. Con questa tecnica, i geni o frammenti di questi vengono inseriti nel corpo umano con lo scopo di prevenire, trattare o curare una malattia.
Il trasferimento del gene nell'organismo umano viene ottenuto tramite vettori non virali oppure di origine virale. La difficoltà maggiore che si incontra nel trasferimento del gene è il raggiungimento di un livello di efficienza sufficiente.
La terapia genica può potenzialmente curare molte malattie o disfunzioni sia genetiche che acquisite.
Le sperimentazioni cliniche della terapia genica hanno avuto inizio nel 1990. Fino ad oggi ne sono state fatte circa 200 che hanno coinvolto circa 3.000 pazienti. Alcune di queste sperimentazioni sono state condotte o sono attualmente in corso in Svizzera. Tuttavia i risultati ottenuti finora, sono strettamente sperimentali.
Ulteriori domande e bibliografia sull'argomento:
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GLOSSARIO |
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Cosa significa terapia genica 'somatica'?
Il termine "somatico" viene contrapposto al termine "germinale". Se si trasferisce un gene ad una linea cellulare germinale, la modifica che si apporta al genoma verrà trasmessa alle generazioni successive attraverso le stesse cellule germinali (spermatozoi e ovuli). Attualmente è impossibile controllare completamente le alterazioni genetiche che vengono apportate da un trasferimento genico, di conseguenza si rischia di provocare delle anomalie fisiologiche che verrebbero trasmesse alle generazioni successive; inoltre, l'alterazione di materiale genetico ereditabile pone una serie di interrogativi dal punto di vista etico e morale. Per queste ragioni, la modificazione genetica di linee cellulari germinali non viene considerata una strategia adottabile, e la sua sperimentazione clinica e' vietata in Svizzera come in quasi tutti gli altri paesi del mondo. Con il trasferimento genico su linee cellulari somatiche, si modifica il genoma di tessuti (muscoli, polmoni, cervello, ossa, reni, cuore etc.), senza che questa modificazione venga trasmessa alla generazione successiva; l'alterazione genetica riguarda esclusivamente il paziente su cui è stata realizzata. Ciò non significa che tale terapia sia priva di rischi. Ora si sta studiando quali possano essere le complicazioni derivanti dell'inserzione casuale di un gene estraneo nel genoma; secondo il vettore che si utilizza i rischi possono essere più o meno elevati, determinando così le indicazioni e le contro-indicazioni di un dato trattamento.
Quali malattie possono essere trattate con la terapia genica?
In linea teorica, tutte le malattie possono essere trattate attraverso interventi sull'espressione genica. Comunemente, si pensa che la terapia genica sia utile per guarire malattie ereditarie quali:
In realtà con questa terapia possono essere trattate anche malattie che colpiscono chi è geneticamente predisposto, ma che dipendono fortemente da fattori ambientali, come :
Infine la terapia genica può trattare anche malattie acquisite quali:
Vi invitiamo a contattarci se desiderate informazioni specifiche su ciascuna delle malattie citate sopra e sulla terapia genica applicata ad esse.
Quali vettori per il trasferimento genico sono oggi utilizzati?
Definizione di "in vivo" e di "ex vivo"
L'espressione "trattamento in vivo" si riferisce ad un trasferimento genico che avviene sia localmente, (con un'iniezione intramuscolare o intratumorale, per inalazione o per permeabilità etc.), sia in maniera sistemica (iniezione endovenosa) direttamente nel corpo. Mentre con "ex vivo" si indica un trasferimento genico che avviene in cellule o in tessuti che sono stati prima espiantati, poi coltivati in laboratorio e successivamente reimpiantati nel paziente.
Metodi fisici
Vettori
In vivo i metodi fisici hannno un'applicabilità limitata al trasferimento di geni su tessuti superficiali, mentre sono piu convenientemente utilizzati per il trasferimento ex vivo. L'iniezione diretta nei tessuti è efficace solo quando la terapia non richiede una grande quantità di espressione del gene trasferito (per esempio quando i pazienti vengono trattati con vettori di espressione per il VEGF, fattore di crescita degli endoteli vascolari).
Metodi chimici
Vettori
Il vantaggio dei metodi chimici è di poter costruire il vettore desiderato unendo i diversi composti chimici, facilmente ottenibili; tuttavia l'efficienza risulta essere da 100 a 1.000 volte inferiore rispetto a quella dei vettori biologici. Futuri miglioramenti di questo metodo, come la creazione di composti formati da sostanze chimiche e biologiche, (coniugazione di specifiche proteine virali, vedi sotto) potrebbero portare alla formazione dei "virosomi" o "virus artificiali". Si prevede che questi "vettori ibridi" possano diventare i vettori più efficienti per il trasferimento sistemico in vivo. Questi vettori infatti, possono essere progettati in modo da accumularsi nei compartimenti del corpo desiderati, grazie a molecole di superficie che sono ligandi specifici.
Metodi biochimici
Vettori
Nei metodi biochimici il DNA è coniugato con proteine che possono entrare nelle cellule per endocitosi, per esempio per internalizzazione mediata da un recettore. Questi metodi offrono il vantaggio di essere specificatamente indirizzati a determinate cellule, e tale specificità non è possibile con i metodi chimici.
Metodi biologici
Vettori
La maggior parte di questi virus sono costruiti in modo tale che siano in grado di replicarsi soltanto in cellule manipolate geneticamente. Il vantaggio maggiore che offrono questi vettori è che essi possono trasportare i geni con un'altissima efficienza. Alcuni vettori (per esempio lentivirus) permettono l'integrazione del gene introdotto nel genoma della cellula ospite: in questo modo l'espressione del gene introdotto è permanente. Il rischio principale a cui si va incontro è che il virus dia origine a particelle capaci di riprodursi in modo incontrollato. Tuttavia l'utilizzo di protocolli moderni sembra avere ridotto notevolmente questo rischio. Alcuni vettori (per esempio, gli adenovirus ricombinanti) trasportano all'interno della cellula dei componenti tossici (come le proteine del capside); questo può precludere il loro utilizzo per le malattie non gravi. Infine, esistono vettori (come AAV) che non consentono l'impacchettamento di geni con una lunga sequenza di DNA, determinando una grave limitazione per la cura di malattie quali la distrofia muscolare e la fibrosi cistica, dove il gene di interesse è più grande dello spazio disponibile nel vettore. Attualmente vengono condotti molti studi e sperimentazioni con lo scopo di rendere i virus ricombinanti capaci di attaccarsi a superficie specifiche all'interno del corpo, in modo da consentire un trasferimento genico tessuto-specifico sistemico.
Vi invitiamo a contattarci per avere ulteriori informazioni sui vettori e sulle metodologie riferite sopra.
E' stata provata l'effettiva importanza della terapia genica?
I detrattori della terapia genica sostengono che sebbene gli studi siano cominciati da parecchi anni, fino ad ora sono serviti esclusivamente per curare i topini da laboratorio. Le sperimentazioni cliniche della terapia genica sono ufficialmente iniziate nel 1990. Il gruppo di ricerca del Dott. F.W. Anderson tentò infatti di curare un paziente, afflitto da un difetto enzimatico che causava una grave immunodeficienza, utilizzando una terapia genica; il tentativo però non ottenne il risultato sperato. Oggi si sa che il vettore che venne utilizzato per il trasferimento genico non può garantire un'espressione del gene trasferito persistente nel tempo, di conseguenza si ha una spiegazione razionale della ragione del fallimento di questo tentativo. Si può quindi concludere che la terapia genica in quel caso fu un bambino nato prematuramente. Tuttavia senza quel primo tentativo, probabilmente non si sarebbe iniziato un programma di sperimentazione sulla terapia genica. Di conseguenza bisogna riconoscere la competenza scientifica e la lungimiranza di quegli scienziati che, pur non avendo ancora in mano gli strumenti e le tecnologie necessarie, hanno aperto la strada ad un approccio scientifico nuovo per la cura di malattie finora incurabili. In seguito sono stati creati vettori più efficienti e sono state condotte nuove sperimentazioni cliniche. La maggior parte di queste, attualmente si trovano nella Fase I, in cui lo scopo della ricerca non è quello di studiare gli effetti terapeutici di un trasferimento genico, ma quello di testarne la tossicità. Questa è la ragione principale per cui non si possono riportare un grande numero di guarigioni avvenute grazie all'applicazione di una terapia genica. Nonostante ciò, sono stati ottenuti un certo numero di risultati incoraggianti. Per esempio il gruppo di ricerca del professor Jeff Isner (ST. Elisabeth Hospital, Boston) ha dimostrato che con un'iniezione intra-muscolare del gene che esprime il fattore di crescita del tessuto vascolare endoteliale (VEGF), è possibile recuperare i tessuti in necrosi degenerati per ischemia degli arti. Molti pazienti sottoposti alla sperimentazione clinica in Fase I, grazie a questa terapia genica, hanno potuto evitare l'amputazione dell'arto colpito da ischemia. Oggi questa sperimentazione clinica si trova nella Fase II e si prevede che possa dare ulteriori risultati positivi. Analogamente, Il dott. Dzau (Bringham and Women's Hospital, Boston MA) ha sperimentato un trattamento ex vivo sulle vene utilizzate per i trapianti. Queste vene vengono impiantate nel paziente per creare un by-pass su una zona in necrosi. Esse, prima dell'impianto, vengono trattate con il gene che controlla la crescita della loro parete endoteliale. Questo trattamento ha ridotto di molto i casi di occlusione del by-pass dovuti alla crescita incontrollata della parete endoteliale venosa. Inoltre, anche la ONYX, una compagnia che utilizza vettori adenovirali che proliferano preferibilmente nelle cellule tumorali, sta ottenendo ottimi risultati nelle sue sperimentazioni. In accordo con i risultati delle ricerche che sono state pubblicate le sperimentazioni cliniche si trovano nella Fase III, ciò significa che presto i principi di queste terapie geniche potrebbero essere commercializzati. Altri risultati positivi derivano dall'utilizzo di modelli animali, come per esempio il modello animale dell'emofilia. Si prevede che molti protocolli di differenti terapie geniche entreranno nella Fase di sperimentazione clinica II nei prossimi due anni e un certo numero nella Fase III nei prossimi tre o cinque anni. Questo significa che entro il 2005 alcune terapie geniche potranno essere a disposizione di tutti i pazienti che ne necessiteranno. Sicuramente per determinate malattie sarà necessario aspettare ancora molti anni prima di trovare un protocollo ottimale. Tuttavia, come ogni altra nuova tecnologia, la terapia genica deve avere la possibilità di svilupparsi e di progredire fino a diventare una nuova risorsa scientifica per la cura delle malattie.
Vi invitiamo a contattarci per per avere ulteriori informazioni sui progressi e gli insuccessi delle sperimentazioni cliniche.
La terapia genica è necessaria?
Testo in preparazione
Vi invitiamo a contattarci se volete discutere sulla presunta o effettiva necessita della terapia genica
Cos'è il NFP37 ?
Cos'è un NFP ?
NFP significa: "National-Forschungs-Programm" (programma di ricerca nazionale). Si tratta di un organo coordinato finanziato dallo Stato, dedicato alla ricerca in aree di particolare interesse sociale. Il NFP finanzia la ricerca su un certo tema per un periodo limitato nel tempo (un NFP dura 5 anni), consentendo ad un gruppo di ricerca di farsi conoscere, acquisire credibilità e continuare il progetto di ricerca facendosi finanziare da settori privati. Un NFP riuscito non deve quindi terminare il 31 dicembre dell'ultimo anno di finanziamento statale, ma deve proseguire riuscendo a creare una rete di collaborazioni e coordinamenti all'interno dell'area di ricerca studiata. Un qualsiasi gruppo di scienziati "credibili" può proporre un NFP, su un tema di ricerca di qualsiasi tipo (dal traffico transalpino, alla politica di immigrazione, alla medicina alternativa). Sarà in seguito il governo centrale che deciderà quale programma di ricerca finanziare (in genere la cifra del finanziamento è di circa 10-15 Milioni di Sfr per 5 anni). Una volta presa la decisione di avviare un NFP, la gestione viene assegnata alla divisione IV del fondo nazionale, che assegnerà al programma un numero cronologico, un presidente, un direttore e un gruppo di esperti. Questa équipe valuterà le strategie di investigazione e inizierà le sperimentazioni. Alla fine, la stessa équipe presenterà un resoconto dei risultati ottenuti e delle prospettive della ricerca.
Il Programma NFP37
L'NPF37 "terapia genica somatica" è stato proposto nel 1993-94 da tre noti scienziati svizzeri: Charles Weissmann (Zürich), Bernard Mach (Genève) e Marco Baggiolini (Bern). La proposta fu accettata e finanziata e gli venne assegnato il numero 37. Nel 1995 furono selezionati 21 progetti di ricerca sulla terapia genica, e l'anno seguente il Prof. Rusconi fu nominato direttore; ha avuto così inizio la fase operativa (Fase I). La maggior parte dei progetti è stata finanziata per un periodo di 36 mesi. Nel 1998 è stata effettuata una verifica dei progetti in corso: 9 progetti sono stati interrotti, 2 sono ancora in corso, 10 nuovi progetti sono stati intrapresi. L'analisi dei risultati dei progetti avviati ha coivolto 78 scienziati di diversi paesi. L'NFP37 oltre a garantire gli stipendi dei ricercatori e il materiale utilizzato (per un totale di 14 milioni di Sfr) ha organizzato tre congressi annuali, ha contribuito alla realizzazione di tre congressi sulla terapia genica e sul progetto "somatische Gentherapie" sostenuto dal Consiglio di Ricerca Svizzero. Durante la prima fase (1996-1999) i ricercatori del NFP37 hanno pubblicato numerosi articoli scientifici e hanno depositato tre brevetti.
Vi invitiamo a selezionare il menu corrispondente per ottenere ulteriori dettagli sulle attivita scientifiche in ciascuna fase:
Vi invitiamo a contattarci se desiderate avere più informazioni sul passato e sulle prospettive dell'NFP37 "terapia genica somatica".
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