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(texte S Rusconi, traduction Pierre-Yves Mantel)
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Fw: vous trouverez d'avantage d'introduction et informations sur le génie génétique dans le dossier préparé par V Cottier et F Guerry.
Qu'est-ce que la thérapie génique ?
Depuis plus de 15 ans, les gènes sont utilisés en biotechnologie pour produire des protéines pures qui sont utilisées comme substance biopharmaceutiques (insuline, hormone de croissance, facteurs de coagulation sanguine, érythropoïétine, etc).
La thérapie génique est une technologie médicale, dans laquelle l'ADN est utilisé directement comme un produit pharmaceutique. Dans cette technique, des gènes ou des fragments de gènes sont transférés au patient dans le but de prévenir, de traiter ou de guérir une maladie.
Le transfert de gène peut se faire au moyen de vecteurs viraux ou non viraux. La difficulté majeure dans le transfert de gène est d'obtenir une efficacité satisfaisante.
La thérapie génique peut potentiellement traiter de nombreuses maladies ( innées ou acquises).
Les essais cliniques de thérapie génique ont commencé en 1990 et la procédure est toujours très expérimentale. Jusqu'à aujourd'hui environ 200 essais incluant près de 3000 patients ont été conduits. En Suisse un certain nombre d'essais ont aussi été conduits ou sont encore en cours d'évaluation.
Questions et lectures supplémentaires:
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GLOSSAIRE |
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vecteurs viraux
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Que signifie thérapie génique 'somatique' ?
Le terme 'somatique' est opposé au terme 'germinale' . Dans le transfert de gène germinal, la modification du génome est transmise par les cellules germinales (spermatozoïdes, ovules) aux générations ultérieures. Puisque les modifications du génomes ne peuvent actuellement pas être précisément contrôlées, les interventions au niveau germinal n'ont pas de justification biologique. D'autant plus qu'elles peuvent causer des dommages aux générations futures. De plus la modification du matériel génétique transmissible pose un certains nombres de questions éthiques. C'est pourquoi les interventions au niveau des lignés germinales sont momentanément interdites dans notre pays, ainsi que dans de nombreux autres.
Le transfert génétique 'somatique' a pour cible le matériel génétique des tissus qui ne contribuent pas à la transmission héréditaire (muscles, poumons, cerveau, os, reins, coeur, etc...). Donc la modification se limite à la personne traitée. Cela ne veut pas dire que la modification des gènes somatiques n'est pas sans danger. L'étendue des dommages possibles causés par l'insertion au hasard de gènes dans le génome est actuellemnt activement vérifiée.
Selon le vecteur ou la méthode utilisé, ce risque est plus ou moins élevé et ce paramètre influence les indications et contre-indications d'un traitement particulier.
Quelles maladies peuvent être traitées par la thérapie génique?
Toutes les formes de maladies peuvent être traitées à différents degrés en modifiant l'expression des gènes. Généralement, on imagine que la thérapie génique est destinée à guérir les maladies héréditaires, comme par exemple:
Un grand nombre de maladies, avec prédispositions héréditaires, mais qui dépendent aussi de facteurs externes pourraient être traitées, comme par exemple:
Finalement, les troubles purement accidentels (acquis) pourraient aussi être traités par transfert de gène, comme par exemple:
Veuillez nous contacter si vous souhaitez recevoir des informations concernant l'une des classes de maladies mentionnées ci-dessus ainsi que sur les recherches correspondantes en thérapie génique.
Quels vecteurs sont actuellement examinés pour le transfert de gènes?
Définition de 'in-vivo' et 'ex-vivo':
Si le transfert de gène est appliqué localement ( par exemple intra-musculairement, par injection intra-tumorale, par inhalation, par pénétration locale etc) ou systémiquement (injection intraveineuse) au corps intact, on parle alors de délivrance 'in vivo'. Si le transfert de gène est effectué sur des cellules ou des tissus qui ont d'abord été prélevés sur le patient, cultivés en laboratoire, et réimplantés dans le patient; on parle alors de délivrance 'ex-vivo'.
Vecteurs/méthodes physiques:
Les méthodes physiques ont une application du transfert de gène limitée à la surface ou ex-vivo (organes prélevés ou tissus). L'injection intra-tissulaire est utile seulement, lorsque la thérapie ne requiert pas une expression abondante du gène transféré (par exemple pour le traitement de patient avec le vecteur exprimant VEGF).
Vecteurs/méthodes chimiques :
Les méthodes chimiques ont l'avantage de pouvoir être facilement assemblées à partir de composants définis, mais ces vecteurs sont environ 100 à 1000 fois moins efficaces que les vecteurs biologiques. Davantage d'améliorations, comme la génération de particules chimique/biologique mixtes ( voir ci-dessous, c'est-à-dire l'inclusion de protéines virales spécifiques) pourraient mener à la génération de 'virosomes' ou de 'virus artificiels'. Le futur nous dira à quel point ces particules hybrides sont réellement efficaces. Nous nous attendons à ce que les virosomes soient les meilleurs vecteurs pour la délivrance systémique in vivo, puisqu'ils peuvent être construits pour s'accumuler dans les parties du corps désirées, en fonction de leur surface d'ancrage.
Vecteurs/méthodes biochimiques:
Dans les méthodes biochimiques, l'ADN est complexé à des protéines qui peuvent entrer dans la cellule par endocytose, par exemple par internalisation via des récepteurs. Avec les méthodes biochimiques, certaines cellules peuvent être ciblées spécifiquement, ce qui n'est pas le cas des méthodes chimiques.
Vecteurs/méthodes biologique (virus recombinant)
La plupart de ces virus sont construits pour être capables de se répliquer seulement dans des cellules construites spécifiquement. Ces vecteurs ont comme grand avantage de pouvoir livrer des gènes étrangers avec une très grande efficacité. Quelques-uns (par exemple les lentivirus et les rétrovirus) mènent à l'intégration des gènes dans le génomes de l'hôte, permettant ainsi une transformation permanente. L'utilisation de virus entraîne évidemment des problèmes de sécurité : premièrement l'émergence accidentelle de particules réplicatives compétentes. Ce problème semble être sous contrôle dans les protocoles les plus modernes. Certains vecteurs (comme les adénos) contiennent des composants intrinsèquement toxiques (par exemple les protéines de la capside). Ceci pourrait empêcher leur utilisation dans le traitement des maladies bénignes. Finalement, quelques vecteurs (comme les AAV) ne permettent pas l'empaquetage de longues séquences de gène. Ceci est une limitation majeure à la guérison de certaines maladies dans lesquelles, comme dans la dystrophie musculaire ou la fibrose cystique, le gène en question est plus grand que l'espace disponible dans le vecteur. De nombreux efforts sont déployés dans le but de rendre les particules virales recombinantes capables de se fixer à des tissus spécifiques dans le corps, ce qui permettrait un transfert de gène tissu-spécifique par délivrance systémique.
Vous pouvez nous contacter pour de plus amples informations sur les vecteurs ou les méthodes mentionnés.
La thérapie génique a-t-elle prouvé sa valeur?
Les sceptiques arguent que la thérapie génique n'a soigné que des souris malgré sa longue histoire.
Les essais cliniques en thérapie génique ont officiellement commencé en 1990. A cette époque FW Anderson et ses collègues ont tenté de guérir une déficience enzymatique qui cause une immunodéficience sévère. Aujourd'hui, nous savons que le vecteur utilisé ne pouvait pas garantir une expression durable du gène transféré. Nous avons donc une explication rationnelle à l'échec initial. Ainsi nous pouvons dire que la thérapie génique était un "enfant prématuré". Cependant, sans les efforts de ces pionniers, nos recherches n'auraient pas atteint ce stade. Nous devons donc éprouver du respect pour ces personnes qui ont eu le courage d'essayer de concrétiser leur vision, même si elles ne disposaient pas des outils appropriés.
Depuis des vecteurs nouveaux et améliorés ont été construits, et un certain nombre d'essais cliniques ont été accomplis. la plupart d'entre eux étaient dans la phase I, dont le but n'est pas de mesurer l'effet thérapeutique, mais de déterminer la toxicité de la méthode. Ceci est la raison principale, qui nous empêche de reporter un grand nombre de 'success-stories' chez l'humain. Malgré cela un grand nombre de résultats encourageants ont été enregistrés. Par exemple, comme l'a montré le groupe de recherche de Jeff Isner (St-Elisabeth Hospital de Boston), une injection intra-musculaire du gène exprimant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) a permis la cicatrisation de lésions nécrotiques chez des patients souffrant d'ischémie des membres. Déjà durant la phase clinique I, le Dr. Isner, a pu éviter l'amputation à une fraction substantielle de patients traités. Ces expériences sont actuellement en phase clinique II. Et l'on attend encore d'autres résultats encourageants.
De même, un cours traitement ex-vivo de greffons de veines avec des gènes devant prévenir la croissance incontrolée des parois des veines, c'est montré substantiellement bénéfique pour de nombreux patients traités par le Dr. Dzau (Birgham and Women's Hospital, Boston MA). Le traitement a fortement diminué les cas d'occlusion (restenosis) à moyen et long terme. En outre des résultats extrêment prometteurs ont été annoncés par ONYX, une compagnie qui utilise des vecteurs adénoviraux proliférant préférentiellement dans les cellules tumorales. D'après les communiqués de presse, trois essais sont actuellement en phase III, ce qui signifie proche de la commercialisation. D'autres succès sont reportés sur des modèles animaux, comme les modèles de l'Hémophilie. Nous pouvons donc espérer que beaucoup de protocoles en thérapie génique entreront dans la phase clinique II dans un ou deux ans et que quelques-uns passeront dans la phase III dans trois à quatre ans. Donc les premières applications cliniques seront probablement disponibles en cliniques avant 2005. Certainement que pour certaines maladies il faudra attendre encore de nombreuses années avant de trouver un protocole convaincant, basé sur la thérapie génique. Toutefois, la thérapie génique, comme d'autres technologies a le droit de franchir le cap de l'adolescence et mûrir afin de devenir une technologie pleinement fonctionnelle.
Veuillez nous contacter pour en savoir plus sur les progrès, les succès et les échecs des essais cliniques.
La thérapie génique est-elle nécessaire?
Texte en préparation
Veuillez nous contacter pour discuter ou pour en savoir plus sur la nécessité présumée ou effective de la thérapie génique.
Qu'est-ce que un NFP?
NFP signifie 'National-Forschungs-Programm' ( programme national de recherche).C'est un organe financé par les deniers publics (par l'Etat) qui coordonne des recherches dans lesquelles un sujet d'intêret social actuel est examiné. L'idée est que le NFP va allouer des fonds dans un domaine de recherche donnée pour une durée limitée (un NFP dure 5 ans), permettant ainsi à de bons groupes de recherche d'émerger, de devenir crédibles et finalement de continuer par eux-mêmes en attirant des fonds. Une "bonne" NFP ne devrait donc pas disparaître au 31 décembre de la dernière année, mais nourrir d'autres réseaux de travail concernant ce domaine de recherche.
Les sujets du NFP peuvent être proposés par n'importe quel groupe de scientifiques crédibles, et sont consacrés a des thèmes très différents ( du trafic transalpin, à la politique d'immigration, en passant par les médecines alternatives).Finalement le gouvernement central décide quel programme proposé va être soutenu par le fonds (entre 10 et 15 Mio de Frs pour 5 ans). Une fois la décision prise, la gérance est prise par le division IV du Fonds National, qui va désigner un nombre chronologique au programme, nommer un président, un directeur et une équipe d'experts. Cette équipe va lancer un appel ou proposer de nouveaux projets et ensuite le programme débute son année opérationnelle. A la fin, un rapport final résume les buts atteints et les perspectives.
Le NFP37
Le projet NFP37, 'thérapie génique somatique' a été proposé en 1993-1994 par trois éminants scientifiques Suisses: Charles Weissmann (Zurich), Bernard Mach (Genève), Marco Baggiolini (Berne). Le projet a été accepté et a reçu le numéro de série 37, qui n'a pas de signification particulière. En 1995, une demande de propositions de projets a été lancée, 21 projets ont été pris en considération après un examen approfondi par des pairs. S. Rusconi a été nommé directeur en 1996 et la partie operative a commencé. La plupart des projets ont été octroyés pour une période de 36 mois et ont par conséquent été soumis à une réévaluation en 1998. La même année un appel pour des projets a été lancé pour la seconde phase. 9 projets ont été interrompu, 2 ont été poursuivis et 10 nouveaux ont été ajouté. 78 éminents scientifiques de tous les pays servent d'examinateurs ("reviewers") pour la seconde phase.
Outre les fonds de recherche sous la forme de salaires ou de biens consommables (pour un total de 14 Mio de Frs) le NFP37 a déjà organisé trois meetings annuels, contribué à l'organisation de trois symposiums et une évaluation technique des projets ('Somatische Gentherapie') dirigé par le conseil Suisse de la recherche. Durant la première phase (1996-1999), plusieurs publications scientifiques ont été publiées et trois patentes ont été déposées par les groupes de recherches sponsorisés par le NFP37.
Veuillez cliquer sur le menu correspondant si vous voulez de plus amples informations sur les activités scientifiques en:
Veuillez nous contacter pour en savoir plus sur l'histoire et les rêves du NFP37 'thérapie génique somatique'.
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