 |
GENE THERAPY Divulgation Abstracts phase B |
 |
 |
|
|
|
|
|
WALTER, |
Departement Pharmazie, ETH - Zuerich, Winterthurerstr.
190, CH-8057 Zuerich |
|
Title: |
Mikropartikel als Trägersystem für DNA Impfstoffe zur Aufnahme in Dendritische Zellen |
|
Co-applicants: |
|
Collaborators: |
names |
|
|
SCIENTIFIC | PUBLICATION | DIVULGATION | BACK TO TOP |
DIVULGATION TEXT AT SUBMISSION (1998):
Mikropartikel als Trägersystem für DNA Impfstoffe zur Aufnahme in Dendritische Zellen
Unser Immunsystem ist ein äusserst wichtiger Bestandteil unseres Organismus. Es schützt uns täglich vor infektösen Erregern, die ohne adäquaten Schutz sehr leicht zu schweren Erkrankungen und sogar zum Tod führen können. Das Immunsystem selbst ist sehr komplex und beinhaltet eine Vielzahl von beteiligten Zellen und deren Interaktionen. Dadurch werden eigentlich ständig neue Wirkungsweisen innerhalb des Immunsystems entdeckt und bieten Möglichkeiten für einen therapeutischen Ansatz. In letzer Zeit ist man dabei auf einen Typ von Zellen besonders aufmerksam geworden, nämlich auf die dendritischen Zellen (DC). DC sind in der Lage, eingedrungene Erreger in sich aufzunehmen und dann in ihre Bestandteile zu zerlegen. Dabei stimulieren sie sehr effektiv weitere Immunzellen und sorgen dafür, dass weitere Erreger oder auch bereits infizierte Zellen umgehend eliminiert werden. DC sitzen an vielen Stellen unseres Körpers, in die Krankheitserreger eindringen können, wie z.B. in der Lunge, im Darm, in der Nase und unter der Haut. Trotzdem gibt es relativ wenige von diesen Zellen in unserem Körper und die Zahl an anderen “Fresszellen" übertrifft die Zahl an DC bei Weitem.
Intensiv arbeitet man an DNA-Impfstoffen zur Prophylaxe und auch zur Therapie von Infektionskrankheiten wie zum Beispiel der Immunschwächekrankheit Aids. Der Trick bei den DNA Impfstoffen ist, nicht irgendeinen abgetöteten Erreger zu verabreichen, sondern einen Teil dessen Erbsubstanz. Die körpereigenen Zellen produzieren dann einen entsprechenden Teil des Erregers (Antigen), für welches eine Immunantwort gewünscht wird, nicht aber den vollständigen Erreger.
In unserem Projekt versuchen wir, Impfstoffe auf der Basis von DNA so zu verpacken, dass sie gezielt von DC aufgenommen werden. Bringt man diese Zellen dazu, das gewünschte Antigen zu produzieren, werden sie gleichzeitig sehr effektiv das körpereigene Immunsystem aktivieren. Wir verwenden ein synthetisches Polymer auf der Basis von Glykolsäure und Milchsäure als “Verpackung", welches bei seinem Abbau die eingebaute DNA in den DC selbst freigeben kann. Übrig bleiben lediglich oben genannte Säuren, welche täglich in grossen Mengen von unserem Körper produziert und daher sehr gut gewebeverträglich sind.
Die “Verpackung" erfolgt in Form von kleinen Partikeln im Mikrometerbereich. Bisher konnten wir zeigen, dass man DNA Impfstoffe in auf diese Art und Weise verpacken kann und dass die resultierenden Partikel in DC aufgenommen werden. Das verdeutlicht die unten aufgeführte Abbildung. Man sieht eine mikroskopische Aufnahme einer Zelle, die Partikel aufgenommen hat (linke Abbildung). Die Partikel enthalten einen Farbstoff, der im Fluoreszenzlicht leuchtet (rechte Abbildung). Beide Abbildungen zeigen den gleichen Ausschnitt. Weiterhin bleibt abzuklären, ob DC über diesen Weg das gewünschte Antigen produzieren und das Immunsystem stimulieren können.
figur 1
DIVULGATION TEXT 1999:
text (font Courier, corps 3)
DIVULGATION TEXT 2000:
Gene delivery to professional antigen presenting cells such as dendritic cells (DCs) has great potential for the immunotherapy of infectious diseases, cancer and for tolerance and is likely to revolutionize future vaccine design. Thereby, synthetic gene delivery approaches have emerged as a promising technology to circumvent safety concerns involved with life vectors. Microparticulate delivery systems can be used to selectively target phagocytic cells.
--> picture in construction
Phagocytosis of microparticles by dendritic cells. The right panel displays an optical section performed by confocal laser scanning microscopy showing microparticles clearly inside the cell.
--> picture in construction
Biodegradable poly(lactide-coglycolide) (PLGA)-polymers have a proven track record for the microencapsulation of therapeutics. PLGA polymers can be employed to encapsulate DNA into microparticles and target the DNA to dendritic cells.
DNA was encapsulated efficiently into PLGA microparticles which were readily phagocytosed by dendritic cells. Degradation of the microspheres is necessary to release encapsulated DNA and was monitored to occur inside of dendritic cells. The release of mostly intact DNA in aqueous solution occurred during a time frame of two weeks. Nonetheless, gene expression in dendritic cells after phagocytosis of PLGA microparticles was very low and may be restricted by the decomposition of DNA inside of specific cellular compartments. We feel that the protection of DNA from intracellular decomposition may be one of the most critical point in gene delivery approaches to dendritic cells.
DIVULGATION TEXT 2001:
text (font Courier, corps 3)
Back to Research teams and
projects
|
|
|
|
|
|
