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GENE THERAPY Divulgation Abstracts phase B |
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VILLARD, |
Departement de Genetique et Microbiologie, CMU, 1 Rue
Michel-Servet, CH-1211 Geneva 4 |
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Title: |
Towards gene therapy for MHC class II deficiency |
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Co-applicants: |
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Collaborators: |
names |
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SCIENTIFIC | PUBLICATION | DIVULGATION | BACK TO TOP |
DIVULGATION TEXT AT SUBMISSION (1998):
text (font Courier, corps 3)
DIVULGATION TEXT 1999:
text (font Courier, corps 3)
DIVULGATION TEXT 2000:
Les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH-II ou HLA classe II) jouent un rôle essentiel dans la réponse immunitaire. L'absence de CMH-II à la surface des cellules caractérise une forme d'immunodéficience primaire appelée déficience en CMH-II ou syndrome des lymphocytes dénudés (« MHC class II deficiency » ou « the bare lymphocytes syndrome »). Cette maladie se présente sur le plan clinique par une profonde immunodéficience tant humorale que cellulaire qui conduit à des infections sévères et persistantes.
Différentes études ont permis de montrer que les gènes codant les protéines du CMH-II sont normaux de même que leurs promoteurs. Il s'agit en fait de mutations dans des facteurs de transcription qui sont à l'origine de cette maladie.
Si tous les malades présentent le même tableau clinique, la maladie est caractérisée par une hétérogénéité génétique. 4 groupes génétiques incluant des cellules de malades ou des cellules mutantes générées in vitro ont été identifiés (groupes A,B,C,D) fig.1. Les quatre gènes mutés dans chacun des groupes de complémentation ont maintenant été identifiés. Pour le groupe A, il s'agit du facteur de transcription CIITA qui est muté chez les patients. Pour les trois autres groupes de complémentation, les gènes codant pour les facteurs de transcription RFXANK, RFX5 et RFXAP sont mutés chez les patients des groupes B, C et D respectivement les protéines RFXANK, RFX5 et RFXAP forment un complexe appelé le complexe RFX, ce complexe se lie aux promoteurs des gènes CMH-II et permet leurs expressions.
La transplantation de moelle est pour le moment, le seul traitement efficace contre une telle affection. Le succès de la transplantation est toutefois bas (< 50 %), inférieur à celui d'autres immunodéficiences. Sans transplantation de moelle, I'espérance de vie est courte (4 ans en moyenne). Avec l'identification récente de 4 gènes responsables de cette maladie, une alternative thérapeutique est envisageable, la thérapie génique par une approche ex-vivo.
Cette technologie est très prometteuse, mais reste toutefois pour l'instant expérimentale, et doit passer avec succès certaines étapes préliminaires avant de pouvoir être envisageable chez les malades.
Après la construction et la mise au point de vecteurs de thérapie génique de type lentivirus, notre projet s'articule en 3 parties:
1) mise au point d'un test diagnostic rapide pour classer les nouveaux malades dans les différents groupes: la découverte des gènes mutés dans les groupes génétiques permet d'envisager un test rapide pour classer les nouveaux patients. Après avoir défini l'entité (absence de CMH- II à la surface des cellules) chez des malades à risque (histoire familiale) ou lors d'un diagnostic sur la base d'une suspicion clinique, corriger des cellules de malades (PBL, fibroblastes cutanés, lignée produite à partir de cellules de malades , éventuellement cellules amniotiques pour un diagnostic prénatal) avec des vecteurs retroviraux (de type lentivirus) contenant les gènes d'intérêt (CIITA, RFX5, RFXAP ou RFXANK).
2) correction du défaut génétique dans les 2 modèles murins de la maladie. Ia souris CIITA déficiente et la souris RFX5 déficiente: il s'agit d'une étape préliminaire essentielle pour valider une éventuelle thérapie chez l'homme. Par une approche de thérapie génique ex-vivo (c'est à dire en corrigeant les cellules hématopoiétiques grâce à un vector viral, en dehors de l'animal, puis en les réinjectant), nous souhaitons réintroduire le gène RFX5 dans une souris qui n'exprime pas le gène RFX5.Cette souris développe normalement une immunodéficience semblable à la maladie humaine.
3) étude précliniques chez des malades. Cette étude se fait en collaboration avec un groupe qui suit un collectif de patients atteints de cette immunodéficience. Nous souhaitons en collaboration avec ce groupe parisien, faire des tests préliminaires sur des cellules de ces malades, afin d'évaluer les possibilités de restauration des molécules du CMH-II à la surface de ces cellules. Le but, bien sûr, fonction des différents résultats notamment sur des modèles animaux, est de proposer ce traitement comme alternative thérapeutique, ou comme thérapie complémentaire.
DIVULGATION TEXT 2001:
text (font Courier, corps 3)
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