NFP37 SOMATIC GENE THERAPY Divulgation Abstracts phase B

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DREHER, Donatus	Hopital cantonal universitaire, Division de Pneumologie, 1211 Geneva 14 tel 022 372 9572; fax 022 372 9929 e-mail: dreher@dim.hcuge.ch
Title:	Nouvelle thérapie anticancéreuse visant la destruction sélective des vaisseaux tumoraux
Co-applicants:
Collaborators:	names
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DIVULGATION TEXT AT SUBMISSION (1998):

Nouvelle thérapie anticancéreuse visant la destruction sélective des vaisseaux tumoraux

Delphine Oguey, Patricia Werffely-George and Curzio Rüegg. Laboratoire du Centre Pluridisciplinaire d'Oncologie, Université de Lausanne, c/o ISREC, 1066 Epalinges

Les traitements anticancéreux visant les cellules cancéreuses sont de plus en plus agressifs, mais les progrès sont décevants par rapport à leur toxicité. La stratégie thérapeutique qui fait l'objet de nos recherches est innovatrice en ce sens qu'elle ne vise pas les cellules tumorales elles-mêmes mais les vaisseaux sanguins qui nourrissent les tumeurs.

La croissance des tumeurs, y compris la formation de métastases, dépend essentiellement de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui apportent les éléments nécessaires à leur survie et évacuent leurs déchets. Le développement de nouveaux vaisseaux à l'intérieur de tumeurs est un phénomène appelé angiogenèse et la destruction de cette vascularisation tumorale entraîne la mort de la tumeur. Les vaisseaux sanguins sont constitués principalement de cellules endothéliales qui, pour croître et se développer, doivent adhérer à un support (la matrice extracellulaire). Leur adhésion à cette matrice se fait au moyen de molécules d'ancrage, les intégrines. Parmi ces dernières, l'integrine aVb3 n'est exprimée que par les cellules endothéliales angiogéniques et est essentielle à leur survie.

Notre programme comprend vise à détruire sélectivement les cellules endothéliales à l'intérieur des tumeurs par l'introduction de gènes inactivant la fonction de l'integrine aVb3, et donc l'adhésion à la matrice extracellulaire. L'effet attendu est la mort sélective des cellules endothéliales des vaisseaux angiogéniques de la tumeur tout en laissant intactes les cellules endothéliales dea vaissaux au repos dans les tissus normaux, aboutissant ainsi à une régression sélective de la tumeur.

Figure1

TEM micrographs of human dendritic cells after 24h infection with the wild type.
S.G. Kiama and P. Gehr. Institute of anatomy University of Berne, Switzerland.

text (font Courier, corps 3)

Notre but est de développer les bases scientifiques d'un vaccin plus effficace contre la tuberculose. Pour ceci, nous utilisons des souches bactériennes de Salmonella, qui sont capables d'introduire des antigènes en forme de protéine ou de code génétique dans le système immun de l'homme.

Nous avons réussi à infecter effcacement des cellules dendritiques humaines avec nos bactéries génétiquement modifiées. Les cellules dendritiques peuvent déclencher des défenses immunes spécifiques. Nous avons été surpris par le fait que la cellule dendritique n'est apparemment pas trop dérangée dans sa fonction par l'infection avec Salmonella - tout au contraire, lors de son infection, elle commence à sécréter des molécules transmettant des signaux entre les cellules (cytokines) qui favorisent une réponse immune de type cellulaire.

Nos expériences ont identifié une souche de Salmonella qui peut efficacement introduire des antigènes recombinants dans les cellules dendritiques humaines. Ces antigènes sont fabriqués par la bactérie. Nous allons tester maintenant l'effficacité de cette souche comme vecteur de vaccin avec un antigène modèle de la tuberculose.

Pendant que Salmonella introduit avec une grande efficacité des antigènes en forme de protéine dans la cellule dendritique humaine, le transfert de l'ADN qui code pour l'antigène n'a pas été efficace. Nous pensons avoir identifié l'obstacle principal à ce transfert d'ADN et nous allons tester les différents moyens que la biologie moléculaire nous offre, tel que ies molècules hybrides protéine-ADN (peptide nucleic acids, PNA), pour survenir cet obstacle. Toutes nos expériences ont été faites in vitro, c'est-à-dire, dans l'éprouvette, sans utiliser des animaux ou des cobayes humains.

Notre image de microscopie électronique montre une cellule dendritique humaine "habitée" par Salmonella (flèches).

--> L'image suivra.

text (font Courier, corps 3)

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