NFP37 SOMATIC GENE THERAPY Divulgation Abstracts phase B

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BAUMGARTNER, Iris	Inselspital Bern, Departement Innere Medizin, Abteilung Angiologie, Freiburgstrasse, 3010 Bern tel 031 632 4237; fax 031 632 4793 e-mail: Iris.Baumgartner@insel.ch
Title:	Somatic phVEGF-C gene therapy in patients with chronic critical limb ischemia
Co-applicants:
Collaborators:	names
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DIVULGATION TEXT AT SUBMISSION (1998):

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Ziel des Nationalfondprojektes "Somatic phVEGF-C gene therapy in patients with chronic critical limb ischaemia" ist es: 1. Methoden zu evaluieren mittels derer sich eine therapeutisch stimulierte Angiogenese bei Patienten objektiv erfassen lässt, 2. den natürlichen Verlauf der chronisch kritischen Extremitätenischämie besser zu dokumentieren, und 3. die Sicherheit/Effektivität einer intramuskulären Gentherapie mittels Plasmid DNA des angiogenen Wachstumsfaktors VEGF-C (phVEGF-C) zu zeigen.

Seit Januar 1999 wird im Rahmen des o.g. NFP 37 Projektes eine Datenbank zur Erfassung von Patienten mit chronisch kritischer Extremitätenischämie geführt. Es werden konsekutive Patienten der Abteilung Angiologie, Universitätsspitals Bern erfasst und prospektiv nach 2, 6 und 12 Monaten kontrolliert. Für die Zukunft ist die Ausweitung der Datenerfassung auf weitere schweizerische Kliniken vorgesehen*. Es sollen neben sponaten hämodynamischen Veränderungen (adaptive Angiogenese), weitere Einflussfaktoren eines ungünstigen Verlaufes analysiert werden. Eine prospektive, standardisierte Verlaufsstudie in Zusammenarbeit mit der Abteilung für Infektiologie und dem Institut für diagnostische Radiologie, Universitätsspital Bern untersucht den Stellenwert der Osteomyelitis bei Nichtdiabetikern und Diabetikern mit chronisch kritischer Extremitätenischämie.

Methodologisch werden im wesentlichen Magnetresonanz Techniken (3-D Gadolinium Kontrast Angiographie lMR-A], ¹H MR Spektroskopie von Deoxymyoglobin [MR-S]) sowie mikrozirkulatorische Untersuchungsmethoden zu Erfassung von Perfusionsveränderungen im Bereich der unteren Extremitäten erarbeitet. Nach Abschluss der generellen Validierung (day-to-day Zuverlässigkeit, Korrelation mit dem klinischen Verlauf) aller Methoden zeigt sich momentan die MR-S als die hoffnungsvollste Methode zur Erfassung auch geringer Perfusionsänderungen in anatomisch klar definierbaren Regionen der unteren Extremität. Obwohl sich theoretisch mikrozirkulatorische Messverfahren aufdrängten, zeigte sich vor allem für serielle Untersuchungen ein Problem des sampling errors und die auf die oberflächliche subpapilläre und nutritive Mikrozirkulation begrenzte Messtiefe. Als eher erfolgversprechend scheint ein von Moor Instruments, UK entwickelter Laser Doppler Scanner, mittels dessen ohne kutane Sondenplazierung der Doppler Flux im Bereich von 10 bis 50 cm2 erfasst und digital ausgewertet werden kann.

Patienten mit chronisch kritischer Extremitätenischämie ohne Möglichkeiten einer kathetertechnischen oder chirurgischen Revaskularisation können seit Juni 1999 im Rahmen einer intemationalen, randomisierten, Placebo kontrollierten Gentherapiestudie mit phVEGF-C am Inselspital Bem behandeit werden*. Bisher wurden in Bem 10 europäische Patienten eingeschlossen. Die vorläufigen Resultate sind aus der Tabelle 1 zu ersehen (singuläre Behandlung: Placebo vs. 4 mg phVEGF-C vs. 8 mg phVEGF-C). Bei unzureichendem klinischen Resultat war es möglich Patienten ab der 6 Woche nach der initialen Placebo kontrollierten Behandlung in einen offenen Verum Behandlungsarm zu rekrutieren (4 mg phVEGF-C oder 8 mg phVEGF-C).

Tabelle 1:Klinische Resultate der phVEGF-C Gentherapie bei 10 Patienten mit chronisch kritischer Extremitätenischämie.

Behandlung	Ischämischer Ruheschmerz [n=5]	Ischämische Läsionen [n=5]
Singuläre Behandlung (Placebo kontrolliert)	drop out n=1 verschwunden n=2 persistierend n=2	Tod n=1 Heilung n=1 heilend n=1* ungenügend,cross-over n=1 progredient,cross-over n=1*
Mehrfachbehandlung (cross-over verum)	verschwunden n=1 persistierend n=1	weiterhin ungenügend, Amputation kontralateral n=1* schmerzfrei, Vorfussamputation n=1*

* Osteomyelitis

Alle Studienzentren sind bei nicht abgeschlossenem follow up weiterhin uninformiert in welchen Behandlungsarm die individuellen Patienten eingeschlossen wurden. Keiner der SAE wurde als Studienmedikament assoziiert gewerten, die häufigsten AEs waren Oedembildung und Schmerz während der Injektion. Die geplante Phase II der phVEGF-C Gentherapiestudie ist momentan wegen einer FDA Prüfung voraussichtlich bis zum Spätsommer "on hold".

* Infomationen via oliver.kummer@insel.ch oder iris.baumgartner@insel.ch

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