NFP37 SOMATIC GENE THERAPY Texts for Laypersons

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Prof. Didier Trono;	CMU Medecine, 9 Ave Champel, 1211 Geneve, CH Tel 022 702 5720, Fax 022 702 5721 e-mail: didier.trono@medecine.unige.ch
Title:	A lentiviral vector allowing stable gene transfer in non dividing cells.
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ABSTRACT FOR LAYPERSONS 1997:

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De nombreuses maladies héréditaires comme l'hémophilie, la mucoviscidose ou la dystrophie musculaire résultent de défauts génétiques ponctuels. Ces mutations empêchent la formation de protéines spécifiques jouant normalement un role critique dans le fonctionnement de certaines cellules ou organes. Des maladies généralement débilitantes et parfois fatales en résultent. Dans la plupart des cas, les individus affectés par ces anomalies génétiques pourraient etre guéris par la restitution dans un nombre limité de leurs cellules d'une copie normale du gene muté. Ce concept est à la base de la thérapie génique, une nouvelle approche pour le traitement de maladies héréditaires et acquises qui pourrait bien révolutionner la pratique medicale du vingt-et-unième siecle.

Un des obstacles majeurs entre ce concept de base et son application clinique réside dans les difficultes techniques du transfert de gènes. Neanmoins, des progrès importants ont été realisés dans ce domaine par le biais du dévelopement de véhicules permettant l'introduction dans les cellules d'éléments génétiques exogènes, ou "transgènes". Ces vehicules sont communement désignés sous le terme de "vecteurs" et representent la clef indispensable au succès de la thérapie génique. L'observation que certains rétrovirus responsables de leucémies ou de sarcomes chez l'animal transduisent des genes cellulaires de transformation tumorale, ou oncogenes, a certainement contribué a éveiller l'intéret de la communaute scientifique pour le dévelopement de vecteurs rétroviraux. Cet intéret est renforcé par plusieurs caractéristiques supplémentaires de ces agents, qui i) ont la capacité d'empaqueter des séquences de relativement grande taille, supérieure a celle de la majorite des gènes candidats a la thérapie génique, ii) intègrent leur baggage génétique de façon permanente dans les chromosomes de la cellule cible, et iii) ne codent pour aucune protéine virale, ce qui évite que les cellules transduites ne deviennent l'objet d'une réponse immune de rejet dirigée contre des éléments vectoriaux. Les vecteurs rétroviraux de premiere génération, actuellement utilisés dans certains essais cliniques de therapie génique, sont dérivés d'oncorétrovirus comme le virus de la leucémie murine. Ces vecteurs presentent un défaut important, ils ne peuvent transduire que des cellules qui se divisent rapidement après leur inoculation. Or la plupart des cellules considerées comme les cibles potentielles d'opérations de thérapie génique ne se divisent que rarement ou pas du tout, qu'il s'agisse de myocytes, d' hépatocytes, de neurones, de cellules d' ilots pancréatiques ou de cellules souches hématopoïétiques. Au contraire des oncorétrovirus, les lentivirus, le sous-groupe de rétrovirus auquel appartient le virus de l'immunodeficience acquise humaine (VIH), peuvent infecter des cellules non-mitotiques, grace a leur capacité d'utiliser la machinerie d'import nucléaire de la cellule. Nous avons exploité cette propriété pour créer des vecteurs dérivés du VIH, dont nous avons demontré chez l'animal qu'ils permettent de transferer des gènes in vivo, c'est a dire par injection directe, dans les cellules du systeme nerveux central, de la rétine, du foie et du muscle. Ce dévelopement est en passe d'avoir des repercussions importantes sur la thérapie génique. Nos travaux actuels visent à optimiser la performance et la sureté des vecteurs lentiviraux, et à en faciliter l'usage courant. En parallèle, nous explorons plus avant le potentiel de cet outil thérapeutique dans des modèles précliniques de maladies humaines, avec une emphase particulière sur les désordres du système Iymphohématopoiétique, les affections hépatiques héréditaires ou acquises, et le diabète sucré.

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