NFP37 SOMATIC GENE THERAPY

Review/Divulgation

NZZ December 1st 1999

Gentherapie-Forscher: verkannte Helden oder Roulettespieler? Missverhaeltnis von Wunsch und Wirklichkeit

Neue Zuercher Zeitung FORSCHUNG UND TECHNIK Mittwoch, 01.12.1999 Nr. 280 77
Der Gast aus der Wissenschaft

Von Sandro Rusconi

Die ersten Gentherapie-Versuche wurden erst vor knapp zehn Jahren gestartet. Heute liest man eher von Misserfolgen - in juengster Zeit gar von einem Todesfall - als von einem zu erwartenden Durchbruch. Was kann man von der Gentherapie tatsaechlich erhoffen? Wo liegen die Gefahren? Welche Erwartungen sind ueberhoeht?

In unserem Jahrhundert haben Gesellschaft und Medien immer schon regen Anteil an technischen Errungenschaften genommen. Pioniertaten und ausserordentliche Erfolge wurden euphorisch bejubelt - wie beispielsweise der Transatlantikflug von Charles Lindbergh oder die Mondlandung. Andere Fortschritte wiederum - man denke an die Antibabypille, das Internet oder das Antidepressivum Prozac - kamen eher ueberraschend, und ihre neue ethische Dimension laesst sich nur schwer abschaetzen. Der Transfer menschlicher Gene, auch unter dem vielversprechenden Namen ´Gentherapie' bekannt, ist bisher in den Medien nur am Rand aufgetaucht. Ungluecklicherweise betreffen diese mageren Berichte meist spektakulaere, allerdings vorlaeufige und nicht bestaetigte Resultate, oder aber sie prangern Fehlschlaege und Misserfolge an. Nur zu selten zeichnen diese Darstellungen ein treffendes Bild der Tatsachen und der Fortschritte auf diesem Gebiet. Wuenschbar waere aber, dass unsere Gesellschaft die Chance wahrnimmt, die potentiellen Gewinne, aber auch die Grenzen dieser neuen Technologie zu erkennen, bevor sie routinemaessig zur Anwendung kommt.

Gezielt, wirksam und dauerhaft

Dezember 1990: French W. Anderson und seine Kollegen starten mit einfachsten Mitteln und ohne grosse Erfolgschancen den ersten klinischen Gentherapie-Versuch: die ´New York Times' widmet diesem Ereignis eine halbe Spalte auf der ersten Seite. Im Sommer 1998 veroeffentlichen Iris Baumgartner und Jeff Isner vom St. Elisabeth Hospital in Boston die erste Erfolgsmeldung in der Geschichte der Gentherapie: Patienten mit von Faulbrand zerstoerten Fuessen werden dank einem gentherapeutischen Eingriff von einer Amputation verschont. Seit 1990 sind weltweit rund 3000 Patienten in verschiedene, noch experimentelle Gentherapie-Versuche eingeschlossen - keine dieser Geschichten wurde jemals auf einer Titelseite gedruckt, selbst wenn die Versuche erfolgreich waren. Im September 1999 stirbt der erste Patient an den Folgen der Gentherapie: der 18jaehrige Jesse Gelsinger aus Pennsylvania. Die Schlagzeilen flimmern ueber die Bildschirme, die ´Washington Post' meldet den Todesfall auf der ersten Seite. Ist dies ein Einzelfall? Wie laesst sich die breite Kluft zwischen erhofften und konkreten Ergebnissen in diesem juengsten medizinischen Gebiet erklaeren?

Die Gentherapie versucht, mit der Uebertragung von Genen - dem direkten Gentransfer - Krankheiten vorzubeugen, zu mildern oder zu heilen. Jede der rund 100 000 Milliarden Zellen im menschlichem Koerper besitzt eine exakte Kopie des urspruenglichen Erbmaterials. Das Genom besteht aus DNA, einem unglaublich langen Molekuel, in dem etwa drei Milliarden Grundbausteinen in einer bestimmten Folge aneinandergereiht sind: die gesamte Laenge betraegt rund zwei Meter, das Riesenmolekuel ist im Zellkern dicht verpackt. Abschnitte der DNA bilden die einzelnen Gene. Jedes Organ und jedes Gewebe exprimiert eine bestimmte Palette von Genen, die auf molekularer Ebene in Eiweisse uebersetzt werden: die sogenannte Gen-Expression. Jedes Protein hat eine bestimmte Funktion: Enzyme, gewisse Hormone und zellulaere Strukturen bestehen aus Eiweissen. Seit ungefaehr dreissig Jahren kann man einzelne DNA-Strecken, also einzelne Gene, im Labor ´zuechten' und veraendern. Vor etwa fuenfzehn Jahren hat man begonnen, bestimmte Gene in Mikroorganismen zu exprimieren - mit dem Zweck, grosse Mengen von therapeutisch wirksamen Eiweissen wie beispielsweise Wachstumshormon, Insulin und Erythropoetin zu produzieren. In den letzten zehn Jahren hat man nun versucht, diesen Gentransfer nicht nur an Mikroorganismen oder Tieren durchzufuehren, sondern mittels Gentherapie direkt in menschliche Gewebe einzugreifen, um so auf den Verlauf gewisser Krankheiten Einfluss zu nehmen.

Zum Beispiel...

Dieses Vorgehen laesst sich am besten anhand eines Beispiels darstellen: Die Absicht sei, einen Gendefekt, der die sogenannte Mukoviszidose verursacht, zu korrigieren. Das Gen ist bereits isoliert und in grossen Mengen gezuechtet worden. Nun muss es in diejenigen Organe eingeschleust werden, die von den schaedlichen Auswirkungen des vererbten Gendefekts am meisten betroffen sind, insbesondere die Lungen. Im Idealfall sollte das korrekte Gen in jede der etwa 1000 Milliarden Lungenepithelzellen eingeschleust werden. Allerdings wuerde es genuegen, lediglich zehn Prozent dieses Epithels zu ´transformieren', um einen ausreichenden therapeutischen Effekt zu erreichen. Die Aufgabe ist trotzdem nicht einfach: 100 Milliarden Lungenzellen sollen so transformiert werden, dass das gesunde Gen auch langfristig exprimiert wird. Zudem darf diese Prozedur keine Veraenderung der Keimbahnzellen verursachen - der Gentransfer soll also auf die Koerperzellen beschraenkt bleiben und ist somit auch nicht vererbbar. Alle diese Probleme sind in den letzten zehn Jahren einzeln aufgegriffen und bis heute nur teilweise geloest worden. Um die Gene effizient in moeglichst viele Zellen zu schleusen, hat man nach geeigneten Transportsystemen Ausschau gehalten und ist dabei auf die Viren gestossen. Viren sind etwa 10 000mal kleiner als Koerperzellen und haben im Laufe ihrer Entwicklung das Problem eines effizienten Gentransfers elegant geloest. Sie besitzen aber ein fuer therapeutische Zwecke unguenstiges Merkmal: normalerweise machen Viren diejenigen Zellen, die sie befallen, krank. Also hat man die Mikroorganismen fuer den medizinischen Gentransfer modifiziert, um einerseits Raum fuer die therapeutischen Gene im Virus-Genom zu schaffen und andererseits die Gefaehrlichkeit des Virus soweit wie moeglich zu mindern. Verschiedene Viren - von den Adeno- ueber die Herpes-Viren bis hin zum Aids-Virus - hat man als Grundgeruest fuer den Gentransport verwendet. Die erste Generation solcher Viren, die Anfang der neunziger Jahre eingesetzt wurde, genuegte den geforderten Kriterien kaum. Heute versucht man bereits, eine dritte Generation zu zuechten, die hoechsten Sicherheitsanforderungen gerecht werden soll. Gleichzeitig sind viele nichtvirale Gentransfer-Methoden erprobt worden, die bis jetzt aber weniger effizient sind. Der groesste Vorteil dieser nichtviralen Methoden ist die hoehere Sicherheit und die geringere Gefahr, vom Immunsystem erkannt und abgefangen zu werden.

Klinische Versuche am Menschen koennen nicht durchgefuehrt werden, bevor nicht die Prinzipien und allfaellige Nebenwirkungen an Zellkulturen und Tiermodellen nachgewiesen worden sind. Diese ´praeklinische' Forschung nimmt aber bereits mehrere Jahre in Anspruch. Bei der anschliessenden ´Klinischen Phase I' werden 10 bis 30 Patienten oder Freiwillige mit einer Dosis, die weit unter der gefaehrlichen Grenze liegt, behandelt. Ziel dieser ersten, zwei bis drei Jahre dauernden Phase ist es, allfaellige Nebenwirkungen zu erkennen. Erst wenn dieser Studienabschnitt erfolgreich abgeschlossen ist, darf eine ´Phase II' in Angriff genommen werden. Hier werden mehrere Patienten mit verschiedenen Dosen behandelt, um erste therapeutische Effekte zu messen. Im Rahmen der ´Klinischen Phase III' werden dann einige hundert bis tausend Patienten mit dem Medikament in seiner endgueltigen Form behandelt. Erst nach abgeschlossener und erfolgreicher Phase III darf ein Medikament zur Genehmigung der Food and Drug Administration (FDA) oder einer entsprechenden Institution eingereicht werden. Bis ein Medikament tatsaechlich zugelassen ist, vergehen deshalb durchschnittlich zehn bis fuenfzehn Jahre; der finanzielle Aufwand betraegt rund hundert Millionen Dollar pro Medikament und Verfahren.

Das enorme Potential der Gentherapie hat das Interesse der Privatwirtschaft auf sich gezogen. Nicht nur die grossen Pharmakonzerne wie Novartis, Roche, Merck, Hoechst oder Schering, sondern auch mittlere und kleinere Unternehmen haben sich teilweise oder ganz dieser Technologie verschrieben. In den USA sind ueber 170 Unternehmen direkt in der Gentherapie-Forschung und -Entwicklung taetig, und fast jeden Monat wird ein neues Unternehmen gegruendet. Die Mehrheit dieser Firmen wird mit Risikokapital finanziert. Es ist schwierig, die Betraege zu beziffern; eine Uebersicht, die kuerzlich in der Zeitschrift ´Nature Biotechnology' publiziert worden ist, hat die Gesamtinvestition in Amerika fuer das Jahr 1998 auf 800 bis 900 Millionen Dollar geschaetzt. Die Werte der oeffentlichen Hand dagegen sind transparent und belaufen sich auf 15 bis 25 Millionen Dollar. In der Schweiz fliessen jaehrlich rund 4 bis 6 Millionen Franken an oeffentlichen Geldern direkt in die Gentherapie-Forschung. Weitere Beitraege werden von Stiftungen und Privatunternehmen aufgebracht, so dass insgesamt weniger als 3 Prozent der gesamten Kosten fuer die Gentherapie von oeffentlichen Mitteln finanziert werden. Die Monopolisierung der Gentherapie-Forschung durch die Privatwirtschaft foerdert den Fortschritt zwar enorm, hat aber gewichtige Nachteile: die wissenschaftliche Kommunikation wird durch Patentierungsverfahren oft verzoegert. Zudem werden vorlaeufige Resultate haeufig unkritisch den Medien weitergereicht, um so Kapital anzuziehen; und schliesslich werden viele schwere Krankheiten mit abnehmender Intensitaet erforscht, weil sie sehr selten sind und daher keinen potentiellen Markt darstellen. Diese zynischen Zustaende sind zum Teil am schlechten Ruf der Gentherapie in der Oeffentlichkeit mitschuldig.

Was wurde bis jetzt erreicht?

Seit 1995 sind in der Schweiz ueber 20 klinische Gentherapie-Anwendungen - meistens der Klasse I und hauptsaechlich im Bereich der Krebsbehandlung - durchgefuehrt worden. Eingeschlossen waren rund 290 Patienten, was einem Zehntel der weltweiten Gentherapie-Versuche entspricht. Seit 1996 ist das Nationale Forschungsprogramm 37 ´Somatische Gentherapie' im Gang, mit der Absicht, die Anstrengungen zu koordinieren. Von den weltweit ueber 200 klinischen Versuchen, die bis heute gemeldet worden sind, gehoeren 97 Prozent zur Klasse der Phase-I-Experimente, was bedeutet, dass keine ausfuehrlichen Informationen betreffend therapeutischen Wert erwartet werden koennen. Rund ein Dutzend Versuche sind jetzt in die Klinischen Phase II gelangt, erste offizielle Meldungen zu den Resultaten sollen in einigen Monaten praesentiert werden. Zusaetzlich sind grosse Fortschritte in der Entwicklung von noch sichereren und zuverlaessigeren viralen und auch nichtviralen Vektoren gemacht worden, die nun an Tiermodellen getestet werden. Hoffnungen werden auch in ´artificial viruses' oder synthetische ´Ersatzviren' gesetzt. Auch ohne diese juengsten Entwicklungen konnten mit Hilfe der Gentherapie einige erfreuliche Erfolge verbucht werden. Dem Forschungsteam um Jeff Isner in Boston gelang die Heilung mehrerer Patienten von schwerster Gangraen - dem Gewebezerfall infolge einer Durchblutungsstoerung - mittels eines einfachen und sehr wirkungsvollen Gentransfers: die Forscher transferierten ein Gen, das das Wachstum von Blutgefaessen foerdert. Kuerzlich ist es Victor Dzau aus Boston gelungen, den erneuten Verschluss von frisch implantierten Blutgefaessen zu unterdruecken, indem er ein Gen transferierte, das die Zellvermehrung hemmt. Daneben hat die Firma Onyx spezielle Viren entwickelt, die sich bevorzugt in Krebszellen vermehren und diese zerstoeren. Versuche mit diesen ´onkolytischen' Viren befinden sich bereits in Phase III.

Und was wurde noch nicht erreicht?

Die Gentherapie muss noch viele technische Huerden ueberwinden. Einerseits existiert bis heute noch keine Methode, die gewaehrleistet, dass das gesunde Gen an einer bestimmten Stelle im Genom der kranken Zelle eingesetzt wird. Zudem stellt die Immunreaktion der Patienten eine Schwierigkeit dar, vor allem wenn eine Wiederholung der Behandlung notwendig ist. Weiter gibt es keine absolute Garantie, dass kein Gentransfer in die Keimbahn des Patienten stattfindet. Diese Sicherheitsbetrachtungen sowie die noch immer erhebliche Gefaehrlichkeit der Vektoren beschraenken die Anwendung gentherapeutischer Methoden heute noch auf die Behandlung schwerer Krankheiten. Der Tod von Jesse Gelsinger sollte uns daran erinnern, dass sich diese Technologie noch in der Fruehphase ihrer Entwicklung befindet und dass noch viele Anstrengungen notwendig sind, um das erste Hippokratische Prinzip (Primum non nocere) zu garantieren. Dass die Gentherapie wegen verfruehter Versprechen und der privaten Finanzierung unter enormem Zeitdruck steht, mag fuer den allgemeinen Fortschritt eine gesunde Herausforderung sein - im medizinischen Bereich aber ist es gefaehrlich, denn der ´Experimentierstoff' ist nicht so ´neutral' wie beispielsweise bei der Astrophysik, Nanotechnologie oder der Telekommunikation. Vor allem herrscht eine enorme Divergenz zwischen der gewuenschten Beschleunigung und der vergleichsweise langen Dauer von klinischen Experimenten.

Ist die Gentherapie realistisch?

Die Behandlung erworbener oder vererbter Krankheiten mittels Gentransfer bietet eine bisher unerreichte Genauigkeit und ist daher eine der beliebtesten Visionen der modernen Medizin. Die Liste der behandelbaren Krankheiten waechst taeglich; sie umfasst die klassischen Erbkrankheiten wie die zystische Fibrose und Muskelkrankheiten ebenso wie erworbene Leiden - Infektionskrankheiten, Unfaelle und chronische Erkrankungen. Die neuen Gentransfermethoden moegen fuer die menschliche Anwendung noch zuwenig ausgereift sein - sie haben sich aber zu wertvollen Werkzeugen fuer die Grundlagenforschung entwickelt und dienen beispielsweise immer haeufiger als Alternative zu transgenen Tieren. Die Risiken einer solchen Therapie sind in den Anfaengen der klinischen Anwendung noch immer ziemlich hoch. Trotzdem wurden bis jetzt nur sehr wenige Zwischenfaelle gemeldet. Der ´Fall Gelsinger' hat sich offenbar wegen einer Haeufung verschiedener Fehler ereignen koennen. Jesse Gelsinger litt an einer Erbkrankheit (dem sogenannten Ornithin-Transcarboxylase-Mangel oder OTC), wobei sich dieser Gendefekt teilweise mit Medikamenten und Diaet kompensieren laesst. Die Krankheit ist also nicht unmittelbar lebensbedrohlich. Um den genetischen Defekt zu kompensieren, ´infizierte' man die Leber von insgesamt 15 Patienten der Jesse-Gelsinger-Gruppe mit rekombinanten Adenoviren. Diese Viren sind genetisch so manipuliert, dass sie sich nicht mehr vermehren koennen, und tragen in ihrem Genom das gesunde OTC-Gen. Vierzehn Patienten zeigten keinerlei Nebenwirkungen der Behandlung. Bei Jesse Gelsinger hingegen scheint sich eine schwere Leberentzuendung entwickelt zu haben, wie die spaerlichen Informationen vermuten lassen, so dass er innerhalb weniger Stunden starb. Es ist moeglich, dass der verstorbene Patient auf den Adenovirus-Vektor speziell empfindlich war und entsprechend massiv reagiert hat. Es fragt sich, ob und wieviel die ´Branche' Gentherapie daraus lernen wird. Groessere Vorsicht? Bescheidenere Versprechen? Realistischere Protokolle? Keine voreilige Anwendung? Alles dies ist wuenschbar, und viele Kontrollinstanzen (in den USA beispielsweise die FDA, in der Schweiz die Eidgenoessische Fachkommission fuer biologische Sicherheit sowie die Leitung des NFP 37) haben unmittelbare Massnahmen ergriffen. Vielleicht hat dieser Fall tatsaechlich die notwendigen Bremsen aktiviert. Es waere aber aeusserst unguenstig, wenn der ´Fall Gelsinger' instrumentalisiert wuerde und es damit zu einer ´Tschernobylisierung' kaeme.

Ist Gentherapie ´notwendig'?

Nein. Genau wie Viagra, Mobiltelefone, portable Computer oder das Internet gehoert die Gentherapie zu den rasanten Entwicklungen dieses Jahrhunderts. Keine davon ist wirklich notwendig. Man kann ohne diese Errungenschaften gut leben - gewisse Leute meinen sogar: besser leben. Die Frage liegt im Gleichgewicht zwischen ´use and abuse'. Gentherapie ist nicht noetig, sie ist Wirklichkeit, die zu uns kommt wie etwa Gen-Food oder Virtual reality. Gentherapie stellt wahrscheinlich nicht die endgueltige Therapieform dar, aber mit ihrer Hilfe koennten sich viele uralte medizinische Probleme sehr wirkungsvoll und elegant loesen lassen. Und im Gegensatz zu Gen-Food hat die Oeffentlichkeit bei der Gentherapie die Moeglichkeit, Vor- und Nachteile der Methode ausgiebig zu diskutieren, lange bevor sie tatsaechlich zu einer breiten Anwendung kommt.

Nationales Forschungsprogramm 37 ´Somatische Gentherapie' (NFP 37): www.unifr.ch/nfp37

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