Die Osteoblasten regulieren grundsätzlich die Aktivität der Osteoklasten (Ausnahme: direkte Wirkung des Hormons Calcitonin). Dabei ist die mechanische Beanspruchung des Knochens die wichtigste Regulation für eine ausgeglichene Bilanz des Knochenumbaus.

Der Knochen ist auch der wichtigste Calziumspeicher für die vielen Calzium abhängigen, biologischen Vorgänge im Körper. Das extracelluläre Calzium im Körper muss in engen Grenzen gehalten werden (2.5mmol/l). Ein Mechanismus, der bei abgesunkener Calziumkonzentration im extracellulären Raum ausgelöst wird, ist die Hormon induzierte Aktivierung der Osteoklasten, um den Abbau des Knochens und somit die Mobilisierung von Calzium zu fördern. Dafür ist u. a. das Parathormon, das in den Nebenschilddrüsen (Parathyroidea) gebildet wird, verantwortlich. Seine Ausschüttung wird direkt durch das zirkulierende [Ca2++], das an einem spezifischen Rezeptor auf der Zellmembran wirkt, kontrolliert. Die Wirkung am Knochen ist etwas komplizierter und geschieht über das Glycoprotein Osteoprotegerin (OPG) bzw. seinen Liganden RANK-L (Receptor Activator of Nuclear factor κB Ligand) auf der Osteoblastenoberfläche. Man spricht heute vom OPG/RANK-L/RANK-System. Wichtig ist der OPG/RANK-L Quotient.
Das Parathormon senkt diesen Quotienten durch Blockierung der OPG-Produktion und Erhöhung der RANK-L auf der Osteoblastenoberfläche. Östrogen hingegen bewirkt eine Stimulierung der Osteoblasten mit vermehrter Produktion des Osteoprotegerins, also eine Erhöhung des OPG/RANK-L Quotienten und verhindert dadurch den Knochenabbau, weil alle RANK-L Liganden besetzt sind. Die Osteoklasten-Vorläufer können also nicht aktiviert werden.